Science：癌症免疫疗法新内源性——VISTA

虽然机体所需强劲的病原体来抗衡感染，但病原体也需管控这种中间体的强度，以免对肥胖症许多组织产生损伤。在过去10年里，美国生物学家Randolph Noelle博士工作团队已经辨认出了许多被病原体用来“消除”病原体的分子则会。不过，尽管这些被指为“负普遍性检查点可调系数”的分子则会通常是可取的，能够通过可调T细胞内对自身蛋白的病原体来容许免疫的蓬勃发展，但它们也则会像“刹车”一样容许病原体对癌细胞内的攻击。VISTA就是这类负普遍性检查点可调系数里面的一种, 在结核病免疫消除里面起着关键起着。

VISTA全指为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被辨认出的其它在还原的T淋巴细胞内上隐含的负普遍性检查点可调系数相同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞内上隐含的消除普遍性激活。先当年已是证据暗示，敲除VISTA蛋白质则会最大限度调高T细胞内激活的抗抵抗意志力。

在1年初17日不断更新刊发于Science新闻周刊上的一项研究课题里面，Noelle博士工作团队进一步报告了VISTA在保有naïve T细胞内心碎和耐曾受普遍性之外的新功能[1]。

研究课题辨认出，VISTA的蛋白质紊乱则会导致naïve T细胞内亚群的新的分布：心碎（不活动）亚群总体提高，记忆样消除T细胞内亚群上升。在忽视固有VISTA隐含的情况下，naïve T细胞内在展现型遗传和mRNA水辰展现为则会对T细胞内激活和细胞内系数刺激激发更强的积极响应。VISTA蛋白质紊乱或用突变阻塞VISTA则会导致蛋白蛋白质表达T细胞内总体扩增以及耐曾受普遍性普遍性上升。不过，在炎症必需下，VISTA在蛋白蛋白质表达T细胞内上的隐含上升，其容许 naïve T细胞内积极响应的意志力则会变成。研究课题者们认为，这些辨认出暗示，VISTA是naïve T细胞内一个多样的负普遍性检查点激活。

Noelle博士声称，VISTA也许是可调结核病和自身细菌普遍性哮喘里面病原体一个有价值的靶标。就像其它负普遍性检查点可调系数一样，在结核病里面阻塞VISTA也许则会加强宿主激发抗蛋白质表达病原体的意志力。

事实上，迄今为止，已是载体VISTA的药若无进入临床研究实验课题先决必需，如CA-170。

CA-170是一款功能普遍性载体PD-L1和VISTA的抗生素小分子则会双重拮抗剂。根据其合作开发商之一Curis官网参考，VISTA与PD-L1具有值得注意于的构件，两者都是T细胞内新功能的必需消除系数。先当年已是动若无研究课题暗示，PD-1/PD-L1相互起着以及VISTA的牵头阻塞可缓解某些模型里面的抗中间体[2]。临床研究当年原始数据显示，CA-170在多种模型里面展现单单了值得注意PD-1或VISTA突变的抗起着，且毒理学研究课题显然其是安全的。

2年初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并进行一项IIb/III期随机研究课题，在约240实有非鳞状非小细胞内肺癌(nsNSCLC)病患里面检验CA-170牵头放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊发CA-170病患多种类型（仅限于nsNSCLC）病患的IIa期“箱子研究课题”的临床研究原始数据。研究课题近期，与各种PD -1/PD-L1突变相比，CA-170在nsNSCLC病患里面显示单单了极佳的安全普遍性和必需普遍性。原始数据支持CA-170有也许成为nsNSCLC的病患必需。

除了小分子则会CA-170，Curis还在今年1年初从ImmuNext公司取得了合作开发和商业化用于结核病病患的VISTA突变的实质上免费亚太地区权利，仅限于ImmuNext的领先化合若无CI-8993（先当年为JNJ-61610588）——一款处于临床研究先决必需的VISTA单抗。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen技术合作开发。2016年，Janssen启动时了CI-8993的临床研究实验课题，在Ia期试验里面检验其病患中叶实体瘤的安全普遍性、药代热力学和药效学。研究课题召募了12实有病患，其里面1实有病患单单现了与细胞内系数释放性疾病涉及的静脉注射容许副起着。之后，Janssen必需结束研究课题，ImmuNext新的取得了对CI-8993的管控权。根据最最初协议，Curis计划案在2020年里面止CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被指为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1相异若无），最先于2011年3年初由Noelle博士工作团队辨认出。刊发于Journal of Experimental Medicine新闻周刊上的学术著作揭示，VISTA是负可调T细胞内中间体的一种新型免疫可调分子则会，也许在免疫的蓬勃发展以及结核病免疫监视里面发挥着起着[3]。次年7年初，芝加哥大学陈列室辰讲师工作团队在The Journal of Immunology新闻周刊上刊发的一项研究课题指，他们辨认出了PD-1H（之后被确认也就是VISTA），且确认，PD-1H在激伦多种许多组织（仅限于肺脏、心脏、中枢神经系统、肺、肌肉、肾脏、卵巢等）里面以及造血细胞内表面则会相当多隐含[4]。

不久，陆续有与VISTA（PD-1H）涉及的研究课题刊发。两三年当年，思坦维在合作开发PD-1突变的同时瞩目到了VISTA（PD-1H）这个免疫可调分子则会，并启动时涉及突变的研制。然而，由于先当年一直没比对单单VISTA（PD-1H）的化合若无或激活，针对该靶标的药若无研制兼职曾受到了一定的不利于。不过，近两年，生物学家们华盛顿邮报了一些涉及之外。实有如，2018年9年初，来自R&D Systems公司的研究课题人员旋即华盛顿邮报了VISTA（PD-1H）的化合若无——VSIG‐3，且确认VSIG‐3通过一种最初VSIG‐3/VISTA自营消除人类T细胞内新功能[5]。而2019年10年初，来自BMS的工作团队在一篇Nature学术著作里面揭示，VISTA（PD-1H）在碱普遍性pH必需下（如微周边末端境里面一样）功能普遍性地加入和消除T细胞内，而VISTA胞外域边缘的多个乙酰(histidine)残基激活其与表层和共消除激活（adhesion and co-inhibitory receptor）P必需伦糖蛋白化合若无-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究课题还确认，在碱普遍性周边末端境下功能普遍性阻塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互起着的突变足以在毒伦逆转VISTA激活的免疫消除[6]。

除了这些辨认出，陈列室辰讲师及其同事今年1年初在PNAS新闻周刊上刊发了一项极其重要科研成果，揭示了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体构件（亮度1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)构造构件对其新功能的贡献，这些辨认出对以后的药若无研制具有极其重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该则会越来越曾受瞩目，且是一个有意思的靶标。当年期研究课题显示，载体VISTA（PD-1H）的突变结合位点相同也许则会促使实质上相反的两种结果，一种是消除VISTA（PD-1H）消除病原体，另一种是消除VISTA（PD-1H）消除病原体。对VISTA（PD-1H）化合若无或激活的熟识越来越清晰将适于紧接著的药若无研制。是否是该靶标再一能需成药，要相同能否比对单单“合适的突变”。尽管迄今为止这一层面还有很多没知，但由于VISTA（PD-1H）突变既有病患自身细菌普遍性哮喘的潜力（补充：陈列室辰讲师工作团队2019年12年初刊发在Science Translational Medicine上的一篇研究课题辨认出，给普遍性哮喘模型激伦注射PD-1H激动普遍性突变后，激伦不仅发病时间延迟，皮肤哮喘也得以消除[8]），也有抗的期盼，因此，是一个值得不久探索和跟进的靶标。

涉及学术著作：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考文献：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举例来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举例来说：Science）

3# 涎腺腺样囊普遍性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67隐含的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举例来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举例来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举例来说：ImmuNext）

7# 陈列室辰工作团队霰弹两文华盛顿邮报PD-1H免疫消除自营在免疫病里面的起着